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    • 专利摘要:
    本發明提供一種由通式(2)所表示之化合物製造通式(1)所表示之化合物之方法，且其進行可具有取代基之芳基(C1~C8)烷基醇之導入量及pAsp(聚天冬醯胺酸)之殘留羧基之量之控制。本發明之製造方法藉由使通式(2)所表示之化合物與可具有取代基之芳基(C1~C8)烷基醇、相對於通式(2)中之羧基之量(x與y之和)為2(x+y)當量以上之碳二醯亞胺系化合物於溶劑中在15~30℃下反應2~48小時，而獲得通式(1)所表示之化合物。
    公开号:TW201319129A
    申请号:TW101133180
    申请日:2012-09-11
    公开日:2013-05-16
    发明作者:Keiichirou Yamamoto；Masayuki Kitagawa
    申请人:Nippon Kayaku Kk；
    IPC主号:C08G81-00
    专利说明:
    嵌段共聚物之製造方法
    本發明係關於一種嵌段共聚物與包含使用其之藥物之微胞製備物，進而係關於一種以該微胞製備物為有效成分之抗癌劑中之嵌段共聚物之製造方法。
    藥物、尤其是抗癌劑中，較多為幾乎不溶解於水之疏水性化合物。為了使用此種藥物而獲得所期望之治療效果，通常使藥物可溶化而對患者投予。因此，水難溶性藥物、尤其是水難溶性抗癌劑之可溶化於口服用或非口服用製劑、尤其是靜脈內投予用製劑中較為重要。
    作為使水難溶性抗癌劑可溶化之方法之一，有添加界面活性劑之方法。例如已知使用用以使太平洋紫杉醇可溶化之聚氧乙烯蓖麻油衍生物(Cremophor)。又，作為其他方法，於專利文獻1、專利文獻2或專利文獻3等中記載有將形成微胞之嵌段共聚物用作藥物載體之方法。於專利文獻4、專利文獻5及專利文獻6中記載有將具有聚乙二醇(PEG，polyethylene glycol)結構部分與聚胺基酸結構部分之嵌段共聚物用作藥物載體的封入有太平洋紫杉醇之微胞。
    於專利文獻5中記載有如下情況：藉由改變專利文獻4中使用之形成微胞之嵌段共聚物之聚胺基酸結構部分之結構，而優勢地獲得抗腫瘤效果較高之封入有太平洋紫杉醇之微胞。
    於專利文獻6中記載有如下情況：藉由與專利文獻5不同之製造方法而減少形成微胞之嵌段共聚物之聚胺基酸結構部分之結構中之殘留羧酸結構，而使毒性與專利文獻5所記載之封入有太平洋紫杉醇之微胞相比降低。 [先前技術文獻] [專利文獻]
    [專利文獻1]日本專利特開平6-107565號公報
    [專利文獻2]日本專利特開平6-206815號公報
    [專利文獻3]日本專利特開平11-335267號公報
    [專利文獻4]日本專利特開平2001-226294號公報
    [專利文獻5]國際公開第2004/082718號
    [專利文獻6]國際公開第2006/033296號
    於專利文獻6所記載之嵌段共聚物之製造方法中，首先於藉由專利文獻2所記載之方法而製造之PEG-pAsp(polyaspartic acid，聚天冬醯胺酸)-Ac中導入可具有取代基之芳基(C1~C8)烷基醇，並單離生成物。其後，進行pAsp之脲轉移體之導入與環化反應，減少pAsp之殘留羧基。然而，可具有取代基之芳基(C1~C8)烷基醇會藉由該第二階段之加溫反應而脫離一部分。因此，可具有取代基之芳基(C1~C8)烷基醇之導入量之調節必需於第一階段與第二階段兩者中進行。因此，目前為止，pAsp之殘留羧基及可具有取代基之芳基(C1~C8)烷基醇之導入量之調節較為困難。
    本發明者等人為解決上述課題而努力進行研究，結果，驚奇地發現如下製造方法：藉由於專利文獻5所記載之嵌段共聚物之製造方法中應用特定之限定之反應條件，從而利用單槽法製造專利文獻6所記載之嵌段共聚物。進而，製造中之上述困難亦得以解決，從而完成本發明。
    即，本發明係
    1)一種下述通式(1)所表示之嵌段共聚物之製造方法，其特徵在於：使下述通式(2)所表示之化合物、可具有取代基之芳基(C1~C8)烷基醇、相對於通式(2)中之羧基之量(x與y之和)為2(x+y)當量以上之碳二醯亞胺系化合物於溶劑中在15~30℃下反應2~48小時； [式中，R1表示氫原子或(C1~C5)烷基，R2表示(C1~C5)伸烷基，R3表示亞甲基或伸乙基，R4表示氫原子或(C1~C4)醯基；n表示20~500，x表示0~100，y表示0~100；其中，x與y之和為2~200] [式中，R1表示氫原子或(C1~C5)烷基，R2表示(C1~C5)伸烷基，R3表示亞甲基或伸乙基，R4表示氫原子或(C1~C4)醯基，R5表示羥基、可具有取代基之芳基(C1~C8)烷氧基或-N(R6)-CO-NHR7(此處，R6及R7可相同亦可不同，表示(C3~C6)環狀烷基或可經三級胺基取代之(C1~C5)烷基)；n表示20~500，m表示2~200，a表示0~100，b表示0~100；其中，將a與b之和設為1以上且不大於m；R5為羥基之比率為m之0~5%，R5為可具有取代基之芳基(C1~C8)烷氧基之比率為m之10~80%，R5為-N(R6)-CO-NHR7之比率為m之11~30%]。
    2)如上述1)之嵌段共聚物之製造方法，其中R1為甲基，R2為三亞甲基，R3為亞甲基，R4為乙醯基，且n為80~400，m為15~60，a為5~60，b為5~60。
    3)如上述1)或2)之嵌段共聚物之製造方法，其中碳二醯亞胺系化合物為二乙基碳二醯亞胺、二異丙基碳二醯亞胺、二環己基碳二醯亞胺、或者1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺或其無機酸鹽。
    4)如上述1)至3)中任一項之嵌段共聚物之製造方法，其中碳二醯亞胺系化合物為二異丙基碳二醯亞胺。
    關於本發明之嵌段共聚物之製造方法，若於專利文獻5記載之製造方法中嚴密地控制反應溫度，並且使用相對於通式(2)中之羧基之量(x與y之和)為2(x+y)當量以上之碳二醯亞胺系化合物進行反應，則與預測相反，獲得專利文獻6所記載之嵌段共聚物而非專利文獻5所記載之嵌段共聚物。
    本發明之嵌段共聚物之製造方法可調節可具有取代基之芳基(C1~C8)烷基醇對通式(2)所表示之化合物之導入率。其原因在於：一旦導入之芳基(C1~C8)烷基醇於如專利文獻6所記載之製造方法般未於環化中脫離，反應液中之游離之芳基(C1~C8)烷基醇不會增加。其結果，可確實地減少通式(2)所表示之化合物之pAsp之未反應之羧基數。因此與專利文獻6所記載之製造方法相比，本發明之嵌段共聚物之製造方法係可於1階段之反應中容易地進行生成物之製造控制之工業上優異的製造方法。
    其結果，與專利文獻6記載之嵌段共聚物之製造方法相比，反應及單離次數成為1次，可縮短製造時間，進而可將使用之溶劑量降低為約一半。
    本發明係一種下述通式(1)所表示之嵌段共聚物之製造方法[式中，R1表示氫原子或(C1~C5)烷基，R2表示(C1~C5)伸烷基，R3表示亞甲基或伸乙基，R4表示氫原子或(C1~C4)醯基，R5表示羥基、可具有取代基之芳基(C1~C8)烷氧基或-N(R6)-CO-NHR7(此處，R6及R7可相同亦可不同，表示(C3~C6)環狀烷基或可經三級胺基取代之(C1~C5)烷基)；n表示20~500，m表示2~200，a表示0~100，b表示0~100；其中，將a與b之和設為1以上且不大於m；R5為羥基之比率為m之0~5%，R5為可具有取代基之芳基(C1~C8)烷氧基之比率為m之10~80%，R5為-N(R6)-CO-NHR7之比率為m之11~30%]，其特徵在於：使具有聚乙二醇(PEG)結構部分與聚胺基酸結構部分之下述通式(2)所表示之化合物、可具有取代基之芳基(C1~C8)烷基醇、相對於通式(2)中之羧基之量(x與y之和)為2(x+y)當量以上之碳二醯亞胺系化合物於溶劑中在15~30℃、較佳為20~30℃下反應2~48小時[式中，R1表示氫原子或(C1~C5)烷基，R2表示(C1~C5)伸烷基，R3表示亞甲基或伸乙基，R4表示氫原子或(C1~C4)醯基；n表示20~500，x表示0~100，y表示0~100；其中，x與y之和為2~200；再者，各數值為平均值]。

    於本發明所使用之上述通式(1)及(2)所表示之化合物中，作為R1，可列舉氫原子或(C1~C5)烷基，較佳為(C1~C5)烷基。作為(C1~C5)烷基，具體而言，可列舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基等，尤佳為甲基。
    作為R2之(C1~C5)伸烷基，具體而言，可列舉亞甲基、伸乙基、三亞甲基、四亞甲基等，較佳為伸乙基、三亞甲基。
    作為R3，可列舉亞甲基或伸乙基，較佳為亞甲基。
    作為R4，可列舉氫原子或(C1~C4)醯基，較佳為(C1~C4)醯基，具體而言，可列舉甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基等，尤佳為乙醯基。
    於上述通式(2)所表示之化合物中，n為20~500，較佳為80~400，x為0~100，較佳為5~60，y為0~100，較佳為5~60，x與y之和為2~200，較佳為10~100，尤佳為5~60。
    於上述通式(1)所表示之化合物中，作為R5中之芳基(C1~C8)烷氧基，可列舉鍵結有苯基、萘基等芳香族烴基之直鏈或支鏈(C1~C8)烷氧基。具體而言例如可列舉：苄氧基、苯乙氧基、苯基丙氧基、苯基丁氧基、苯基戊氧基、苯基己氧基、苯基庚氧基、苯基辛氧基、萘基乙氧基、萘基丙氧基、萘基丁氧基、萘基戊氧基等。
    作為可具有取代基之芳基(C1~C8)烷氧基中之取代基，可列舉：甲氧基、乙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基等低級烷氧基，氟原子、氯原子、溴原子等鹵素原子，硝基、氰基等。雖於本發明中包含該取代基之取代數為1~可經取代之最大數，並且可經取代之所有位置之取代體，但較佳為未經取代。
    作為可具有取代基之芳基(C1~C8)烷氧基，可列舉未經取代之苯基(C1~C6)烷氧基。例如為未經取代之苄氧基、未經取代之苯乙氧基、未經取代之苯基丙氧基、未經取代之苯基丁氧基、未經取代之苯基戊氧基、未經取代之苯基己氧基等。較佳為未經取代之苄氧基、未經取代之苯基丁氧基。
    作為R6及R7中之(C3~C6)環狀烷基或可經三級胺基取代之(C1~C5)烷基，具體而言，例如可列舉環丙基、環戊基、環己基、甲基、乙基、異丙基、正丁基、3-二甲胺基丙基、5-二甲胺基戊基等，其中，較佳為乙基、異丙基、環己基、3-二甲胺基丙基，尤佳為異丙基。
    於上述通式(1)所表示之化合物中，n較佳為與上述通式(2)相同之範圍，m為2~100，較佳為10~100，尤佳為15~60。a與b之和為1以上且不大於m。
    上述通式(1)中，m意指聚胺基酸結構部分之胺基酸結構單元之聚合數。於聚胺基酸結構部分中包含上述通式(1)之R5為羥基、可具有取代基之芳基(C1~C8)烷氧基或-N(R6)-CO-NHR7之各結構單元、及取環狀醯亞胺結構之結構單元。
    上述通式(1)之R5為羥基之比率為m之0~5%，較佳為0~3%。R5為可具有取代基之芳基(C1~C8)烷氧基之比率為m之10~80%，較佳為20~80%。R5為-N(R6)-CO-NHR7之比率為m之11~30%。
    上述通式(1)所表示之化合物之R5為羥基之比率尤佳為m之0%。所謂羥基之比率為m之0%，意指通式(2)所表示之化合物之聚胺基酸結構部分之羧基全部經可具有取代基之芳基(C1~C8)烷氧基及/或-N(R6)-CO-NHR7取代。再者，m與羥基之比率可藉由使用有陰離子交換管柱之高效液相層析儀進行分析，未保持於管柱中之情形表示m為0%。又，於本發明中，m與羥基之比率係以利用鹼之電位差滴定法進行分析，於m為0%之情形時，以0.1 mmol/g以下表示。
    本發明所使用之上述通式(1)及通式(2)所表示之化合物之聚胺基酸結構部分中，各胺基酸結構單元部分可無規鍵結，亦可嵌段鍵結。
    所謂本發明所使用之可具有取代基之芳基(C1~C8)烷基醇，係對應於上述可具有取代基之芳基(C1~C8)烷氧基之醇。
    可具有取代基之芳基(C1~C8)烷基醇可使用市售之化合物。又，亦可使用藉由公知之有機合成法而製備之化合物、應用公知之有機反應而製備之化合物。
    繼而，對上述通式(2)所表示之化合物與碳二醯亞胺系化合物之反應進行說明。
    本反應於溶劑中進行，作為使用之溶劑，例如可列舉：二甲基甲醯胺(DMF，dimethyl formamide)、二甲基亞碸(DMSO，dimethyl sulfoxide)、乙腈、四氫呋喃、二烷等極性溶劑，苯、正己烷、二乙醚等非極性溶劑，進而水或該等之混合溶劑等，並無特別限定。溶劑之使用量通常相對於原料化合物，使用1~100重量倍左右。
    作為本反應所使用之碳二醯亞胺系化合物，可列舉具有(C3~C6)環狀烷基或可經三級胺基取代之(C1~C5)烷基的碳二醯亞胺系化合物。具體而言，例如可列舉：二乙基碳二醯亞胺、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺(EDC，1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide)、1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(EDC．HCl，1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride)、二環己基碳二醯亞胺(DCC，dicyclohexyl carbodiimide)、二異丙基碳二醯亞胺(DIPCI，diisopropyl carbodiimide)等。該等中，較佳為DCC或DIPCI，尤佳為DIPCI。
    本反應中之碳二醯亞胺系化合物之使用量相對於上述通式(2)中之羧基之量(x與y之和)為2(x+y)當量以上，進而較佳為2(x+y)當量~5(x+y)當量。藉由於反應溫度15℃~30℃下使用過量之碳二醯亞胺系化合物，可不引起可具有取代基之芳基(C1~C8)烷基醇之脫離而於上述通式(2)所表示之化合物之聚胺基酸結構部分中進行脲轉移體之導入與環化反應。碳二醯亞胺系化合物可自反應最初便將總量添加至反應系統中，亦可分批於反應中途適當添加而使用。較佳為使用2(x+y)當量以上之碳二醯亞胺系化合物，進行可具有取代基之芳基(C1~C8)烷基醇之導入反應、脲轉移體之導入反應、環化反應後，為了使上述通式(1)所表示之化合物之聚胺基酸結構部分之羧基全部反應，追加0.5(x+y)當量以上之碳二醯亞胺系化合物，使脲轉移體之導入反應與環化反應完成。
    上述通式(2)所表示之化合物與碳二醯亞胺系化合物之反應時，亦可使N-羥基琥珀醯亞胺、1-羥基苯并三唑(HOBt，1-hydroxy benzotriazole)、N-羥基-5-降烯-2,3-二甲醯亞胺(HOBN，N-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboxylic acid imide)、4-二甲胺基吡啶(DMAP，4-dimethyl aminopyridine)、N,N-二異丙基乙基胺、三乙胺等反應助劑共存，其中較佳為DMAP。於使用反應助劑之情形時，其使用量相對於上述通式(2)中之羧基之量(x與y之和)為0.1(x+y)~5(x+y)當量左右，較佳為0.2(x+y)~2(x+y)當量左右。
    本反應所使用之芳基(C1~C8)烷基醇之使用量相對於上述通式(2)所表示之化合物之羧基1莫耳為0.4~1.0莫耳當量。藉由根據上述通式(2)所表示之化合物之平均聚合數而調節使用之芳基(C1~C8)烷基醇之使用量，可調節芳基(C1~C8)烷基醇之導入量。
    反應溫度通常為15~30℃，較佳為於20~30℃下進行，尤佳為22~27℃。反應時間為2~48小時，較佳為6~36小時。 [實施例]
    以下，表示具體之實施例而對本發明進行說明，但本發明並不受以下之例限定。
    實施例中之4-苯基-1-丁醇(PhBuOH)之反應率之計算係如下所述。 <4-苯基-1-丁醇之反應率之計算>
    將DIPCI添加前之反應液整體之質量設為Q1，將DIPCI添加後之反應液整體之質量設為Q2，將DIPCI添加前之試樣溶液(取樣量P1)所獲得之利用下述逆相HPLC(High Performance Liquid Chromatography，高效液相層析法)求出之波峰面積值設為AS，將DIPCI添加後之試樣溶液(取樣量P2)所獲得之利用下述之逆相HPLC求出之波峰面積值設為AT時，(兩試樣溶液均使用相同之量瓶)利用以下之式進行表示。
    實施例中之陰離子交換HPLC測定條件如下所述。再者，陰離子交換HPLC中，若反應物具有羧基，則反應物保持於管柱中。 <陰離子交換HPLC測定條件>
    管柱：TSKgel DEAE-5PW(Tosoh股份有限公司製造)
    樣品濃度：5 mg/mL
    注入量：20 μL
    管柱溫度：40℃
    流動相
    (A)20 mM三羥甲基胺基甲烷鹽酸緩衝液(Tris hydrochloride)(pH值8.0)：乙腈=80：20
    (B)20 mM三羥甲基胺基甲烷鹽酸緩衝液+1 M氯化鈉水溶液(pH值8.0)：乙腈=80：20
    流速：1 mL/min
    梯度條件B%(分鐘)：10(0)、10(5)、100(40)、10(40.1)、停止(50.1)
    檢測器：紫外線可見分光光度計檢測器(檢測波長260 nm)
    實施例中之逆相HPLC測定條件如下所述。再者，4-苯基-1-丁醇之反應率亦於相同條件下進行測定。 <逆相HPLC測定條件>
    [HPLC]-絕對校準曲線法-
    管柱：Inertsil ODS-35 μm(4.6 mmI.D.×150 mmL)
    注入量：20 μL
    管柱溫度：40℃
    流動相：0.1% H3PO4/(H2O：CH3CN=60：40)
    流速：1.0 mL/min.
    檢測器：紫外線可見分光光度計檢測器(檢測波長260 nm) 實施例1 嵌段共聚物1之製造
    於利用專利文獻2所記載之方法製造之PEG(平均分子量12000)-pAsp(聚天冬醯胺酸，平均聚合數41.6)-Ac(上述通式(2)之R1為甲基，R2為三亞甲基，R3為亞甲基，R4為乙醯基，n為約272，x為約10.4，y為約31.2，以下簡稱為PEG-pAsp-Ac-1)65.0 g中添加DMF(1132 mL)，於35℃下溶解，並添加DMAP(19.2 g)及4-苯基-1-丁醇(15.9 g，0.106莫耳，相對於PEG-pAsp-Ac-1之羧基1莫耳為0.67莫耳當量)，利用DMF(66 mL)洗入添加時之附著成分。確認溶解後，將反應液設為25℃，添加DIPCI(39.7 g，相對於PEG-pAsp-Ac-1之羧基為2(x+y)當量=83.2當量)，並利用DMF(60 mL)洗入添加時之附著成分，於25℃下反應22小時。此時，於反應開始20小時後，4-苯基-1-丁醇之酯鍵結之反應率變得固定。另一方面，於利用陰離子交換HPLC之分析中，反應物保持於管柱中。反應22小時後，添加DIPCI(9.92 g，相對於PEG-pAsp-Ac-1之羧基為0.5(x+y)當量=20.8當量)而繼續反應。確認反應物於利用陰離子交換HPLC之分析中變得未保持於管柱中，於反應開始26小時後結束反應。將反應液滴加於庚烷與乙酸乙酯之混合溶液中並加以攪拌。靜置一晚，過濾回收獲得之沈澱並進行減壓乾燥，獲得粗晶體76.2 g。
    將該粗晶體(75.0 g)溶解於DMF(1050 mL)中後，添加陽離子交換樹脂Dowex50w8(248 mL)。進而利用DMF(75 mL)洗入添加時之附著成分並攪拌3小時。一面利用乙酸乙酯洗滌陽離子交換樹脂Dowex50w8一面過濾去除，之後將獲得之反應液滴加於庚烷與乙酸乙酯之混合溶液中並加以攪拌。靜置一晚，過濾回收獲得之沈澱並進行減壓乾燥，獲得73.5 g之嵌段共聚物1。
    將嵌段共聚物1(17.60 mg)溶解於乙腈1 mL中，添加水1 mL及0.5 N氫氧化鈉水溶液2 mL。於室溫下攪拌60分鐘而將酯鍵水解後，利用4%磷酸水溶液1 mL進行中和，並利用50%含水乙腈將液量製備為25 mL。利用逆相HPLC對製備液定量游離之4-苯基-1-丁醇。進行分析，結果進行酯鍵結之4-苯基-1-丁醇為PEG-pAsp-Ac-1之16.3%(w/w)。4-苯基-1-丁醇之酯鍵結之反應率為82.4%，4-苯基-1-丁醇之導入率為PEG-pAsp-Ac-1之羧基中之55.2%。
    利用下述測定條件中之陰離子交換HPLC測定該嵌段共聚物1，結果未確認到保持於管柱中之波峰。
    精密量取嵌段共聚物1(501.4 mg)，添加乙醇25 mL而懸濁後，添加水35 mL加以溶解。利用0.1 mol/L氫氧化鉀溶液對該嵌段共聚物1溶液進行滴定(電位差滴定法)，並利用以下之式算出嵌段共聚物1之每1 g之羧基數。其結果為0.05 mmol/g。如上所述，由於羧基為0%之情形時為0.1 mmol/g以下，故而於嵌段共聚物1中不存在殘留羧基。
    註)f：0.1 mol/L氫氧化鉀溶液之因子
    為確認嵌段共聚物中之脲轉移體之鍵結量，測定嵌段共聚物中之二異丙基脲量。精密量取嵌段共聚物1(25.18 mg)，添加內標準溶液而準確地製成1 mL，製成試樣溶液。另外，於預先裝入有內標準溶液5 mL之容器中，精密量取異氰酸異丙酯，並添加內標準溶液而準確地製成20 mL。準確地量取該溶液2.5 mL，添加內標準溶液而準確地製成50 mL，製成標準溶液。於以下條件下對試樣溶液及標準溶液各1 μL進行氣相層析，分別求出異氰酸異丙酯之波峰面積相對於內標準物質之波峰面積的比QT及QS，藉由下式，算出嵌段共聚物1中之二異丙基脲量(%(w/w))。其結果為3.5%(w/w)。
    內標準溶液：乙酸乙酯之乙腈溶液(1→2000) 試驗條件
    檢測器：火焰游離檢測器
    管柱：將氣相層析儀用聚乙二醇以厚度1.0 μm被覆於內徑0.53 mm、長度30 m之熔凝二氧化矽管之內表面
    管柱溫度：50℃下8分鐘，其後，以每分鐘25℃升溫至200℃
    注入口溫度：270℃附近之特定溫度
    檢測器溫度：250℃附近之特定溫度
    載氣：氦氣
    流量：3.5 mL/min
    分流比：1：50
    面積測定範圍：10分鐘 實施例2 嵌段共聚物2之製造
    於利用專利文獻2所記載之方法製造之PEG(平均分子量12000)-pAsp(聚天冬醯胺酸，平均聚合數36.4)-Ac(上述通式(2)之R1為甲基，R2為三亞甲基，R3為亞甲基，R4為乙醯基，n為約272，x為約9.1，y為約27.3，以下簡稱為PEG-pAsp-Ac-2)30.0 g中添加DMF(536 mL)，於35℃下加以溶解，並添加DMAP(8.18 g)及4-苯基-1-丁醇(7.35 g，0.049莫耳，相對於PEG-pAsp-Ac-2之羧基1莫耳為0.73莫耳當量)，利用DMF(27 mL)洗入添加時之附著成分。確認溶解後，將反應液設為25℃，添加DIPCI(16.9 g，相對於PEG-pAsp-Ac-2之羧基為2(x+y)當量=72.8當量)。利用DMF(27 mL)洗入添加時之附著成分，並進而於25℃下反應22小時。此時，於反應開始18小時後，4-苯基-1-丁醇之酯鍵結之反應率變得固定。另一方面，於利用使用有陰離子交換管柱之高效液相層析儀之分析中，反應物保持於管柱中。於反應22小時後添加DIPCI(4.23 g，相對於PEG-pAsp-Ac-2之羧基為0.5(x+y)當量=18.2當量)而繼續反應，確認反應物於利用陰離子交換HPLC之分析中變得未保持於管柱中，於反應開始後26小時後使反應結束。將反應液滴加於庚烷與乙酸乙酯之混合溶液中並加以撹拌。靜置一晚，過濾回收獲得之沈澱並進行減壓乾燥，獲得粗晶體34.3 g。
    將該粗晶體(33.5 g)溶解於DMF(469 mL)中後，添加陽離子交換樹脂Dowex50w8(111 mL)，利用DMF(34 mL)洗入添加時之附著成分並攪拌3小時。一面利用乙酸乙酯洗滌陽離子交換樹脂Dowex50w8一面過濾去除，之後將獲得之反應液滴加於庚烷與乙酸乙酯之混合溶液中並加以攪拌。靜置一晚，過濾回收獲得之沈澱並進行減壓乾燥，獲得32.2 g之嵌段共聚物2。
    以與實施例1相同之方法水解嵌段共聚物2，並利用逆相HPLC進行測定，結果，進行酯鍵結之4-苯基-1-丁醇為PEG-pAsp-Ac-2之15.5%(w/w)。4-苯基-1-丁醇之酯鍵結之反應率為77.3%，4-苯基-1-丁醇之導入率為PEG-pAsp-Ac-2之羧基中之56.4%。
    於與實施例1相同之條件下，利用陰離子交換HPLC測定嵌段共聚物2，結果未確認到保持於管柱中之波峰。
    以與實施例1相同之方法，利用0.1 mol/L氫氧化鉀溶液對嵌段共聚物2之溶液進行滴定(電位差滴定法)，結果每1 g之羧基數為0.05 mmol/g。如上所述，由於羧基為0%之情形時為0.1 mmol/g以下，故而於嵌段共聚物2中不存在殘留羧基。
    以與實施例1相同之方法算出嵌段共聚物2中之二異丙基脲量，結果為3.0%(w/w)。 實施例3 嵌段共聚物3之製造
    於利用專利文獻2所記載之方法製造之PEG(平均分子量12000)-pAsp(聚天冬醯胺酸，平均聚合數46.8)-Ac(上述通式(1)之R1為甲基，R2為三亞甲基，R3為亞甲基，R4為乙醯基，n為約272，x為約11.7，y為約35.1，以下簡稱為PEG-pAsp-Ac-3)30.0 g中添加DMF(570 mL)，於35℃下加以溶解，並添加DMAP(9.68 g)及4-苯基-1-丁醇(7.29 g，0.0486莫耳，相對於PEG-pAsp-Ac-3之羧基1莫耳為0.61莫耳當量)，利用DMF(32 mL)洗入添加時之附著成分。確認溶解後，將反應液設為25℃，添加DIPCI(20.00 g，相對於PEG-pAsp-Ac-3之羧基為2(x+y)當量=93.6當量)，利用DMF(32 mL)洗入添加時之附著成分，並於相同溫度下反應22小時。此時，於反應開始18小時後，4-苯基-1-丁醇之酯鍵結之反應率變得固定。另一方面，於利用陰離子交換HPLC之分析中，反應物保持於管柱中。於反應22小時後添加DIPCI(5.0 g，相對於PEG-pAsp-Ac之羧基為0.5(x+y)當量=23.4當量)而繼續反應，確認反應物於利用使用有陰離子交換管柱之高效液相層析儀之分析中變得未保持於管柱中，於反應開始後29小時後結束反應。將反應液滴加於庚烷與乙酸乙酯之混合溶液中並加以撹拌。靜置一晚，過濾回收獲得之沈澱並進行減壓乾燥，獲得粗晶體35.4 g。
    將該粗晶體(34.5 g)溶解於DMF(483 mL)中後，添加陽離子交換樹脂Dowex50w8(114 mL)，利用DMF(35 mL)洗入添加時之附著成分。其後攪拌3小時後，一面利用乙酸乙酯洗滌陽離子交換樹脂Dowex50w8一面過濾去除，之後將獲得之反應液滴加於庚烷與乙酸乙酯之混合溶液中並加以攪拌。靜置一晚，過濾回收獲得之沈澱並進行減壓乾燥，獲得33.1 g之嵌段共聚物3。
    以與實施例1相同之方法水解嵌段共聚物3，並利用逆相HPLC進行測定，結果酯鍵結之4-苯基-1-丁醇為PEG-pAsp-Ac-3之17.2%(w/w)。4-苯基-1-丁醇之酯鍵結之反應率為86.8%，4-苯基-1-丁醇之導入率為PEG-pAsp-Ac-3之羧基中之53.0%。
    於與實施例1相同之條件下，利用陰離子交換HPLC測定嵌段共聚物3，結果未確認到保持於管柱中之波峰。
    以與實施例1相同之方法，利用0.1 mol/L氫氧化鉀溶液對嵌段共聚物3進行滴定(電位差滴定法)，結果每1 g之羧基數為0.05 mmol/g。如上所述，由於羧基為0%之情形時為0.1 mmol/g以下，故於嵌段共聚物3中不存在殘留羧基。
    以與實施例1相同之方法算出嵌段共聚物3之二異丙基脲量，結果嵌段共聚物3中，二異丙基脲為3.8%(w/w)。 實施例4 嵌段共聚物4之製造
    於利用專利文獻2所記載之方法製造之PEG(平均分子量12000)-pAsp(聚天冬醯胺酸，平均聚合數41.6)-Ac(上述通式(1)之R1為甲基，R2為三亞甲基，R3為亞甲基，R4為乙醯基，n為約272，x為約10.4，y為約31.2，以下簡稱為PEG-pAsp-Ac-4)62.0 g中添加DMF(1102 mL)，於35℃下加以溶解，並添加DMAP(18.69 g)及4-苯基-1-丁醇(15.50 g，0.103莫耳，相對於PEG-pAsp-Ac-4之羧基1莫耳為0.67莫耳當量)，利用DMF(61 mL)洗入添加時之附著成分。確認溶解後，將反應液設為25℃，添加DIPCI(38.62 g，相對於PEG-pAsp-Ac-4之羧基為2(x+y)當量=83.2當量)，並利用DMF(61 mL)洗入添加時之附著成分，於25℃下反應22小時。此時，反應開始20小時後，4-苯基-1-丁醇之反應率變得固定。另一方面，於利用使用有陰離子交換管柱之高效液相層析儀之分析中，反應物保持於管柱中。於反應22小時後添加DIPCI(9.66 g，相對於PEG-pAsp-Ac之羧基為0.5(x+y)當量=20.8當量)而繼續反應，確認反應物於利用陰離子交換HPLC之分析中變得未保持於管柱中，於反應開始25小時後結束反應，將反應液滴加於庚烷與乙酸乙酯之混合溶液中並加以攪拌。靜置一晚，過濾回收獲得之沈澱並進行減壓乾燥，獲得粗晶體72.9 g。
    將該粗晶體(71.5 g)溶解於DMF(1001 mL)中後，添加陽離子交換樹脂Dowex50w8(236 mL)，並利用DMF(72 mL)洗入添加時之附著成分，攪拌3小時。一面利用乙酸乙酯洗滌陽離子交換樹脂Dowex50w8一面過濾去除，之後將獲得之反應液滴加於庚烷與乙酸乙酯之混合溶液中並加以攪拌。靜置一晚，過濾回收獲得之沈澱並進行減壓乾燥，獲得69.7 g之嵌段共聚物4。
    以與實施例1相同之方法水解嵌段共聚物4，並利用逆相HPLC進行測定，結果，進行酯鍵結之4-苯基-1-丁醇為PEG-pAsp-Ac-4之16.6%(w/w)。因此使用之4-苯基-1-丁醇之酯鍵結之反應率為81.4%，4-苯基-1-丁醇之導入率為PEG-pAsp-Ac-4之羧基中之54.5%。
    於與實施例1相同之條件下，利用陰離子交換HPLC測定嵌段共聚物4，結果未確認到保持於管柱中之波峰。
    以與實施例1相同之方法，利用0.1 mol/L氫氧化鉀溶液對嵌段共聚物4之溶液進行滴定(電位差滴定法)，結果每1 g之羧基數為0.05 mmol/g。如上所述，由於羧基為0%之情形時為0.1 mmol/g以下，故於嵌段共聚物4中不存在殘留羧基。
    以與實施例1相同之方法算出嵌段共聚物4之二異丙基脲量，結果於嵌段共聚物4中，二異丙基脲為3.3%(w/w)。比較例1(利用上述專利文獻5實施例記載之製造法之製造)嵌段共聚物5之製造
    於利用專利文獻2所記載之方法製造之PEG(平均分子量12000)-pAsp(聚天冬醯胺酸，平均聚合數43.2)-Ac(上述通式(2)之R1為甲基，R2為三亞甲基，R3為亞甲基，R4為乙醯基，n為約272，x為約10.8，y為約32.4，以下簡稱為PEG-pAsp-Ac-5)3.50 g中添加DMF(70 mL)，於35℃下加以溶解，並添加DMAP(0.87 g)及4-苯基-1-丁醇(1.34 g，0.0089莫耳，相對於PEG-pAsp-Ac-5之羧基1莫耳為1.00莫耳當量)、DIPCI(1.12 g，相對於PEG-pAsp-Ac-5之羧基1莫耳為1當量)，於35℃下反應26小時。將該反應液滴加於二異丙醚與乙醇之混合溶液中，過濾回收沈澱並進行減壓乾燥，獲得粗晶體3.70 g。將該粗晶體溶解於50%乙腈水溶液中後，通液至陽離子交換樹脂Dowex50w8(40 mL)中，進而利用50%乙腈進行清洗。對溶出液進行減壓濃縮後，進行冷凍乾燥，獲得3.72 g之嵌段共聚物5。
    以與實施例1相同之方法水解嵌段共聚物，並利用逆相HPLC進行測定，結果進行酯鍵結之4-苯基-1-丁醇為上述通式(2)之15.5%(w/w)。4-苯基-1-丁醇之酯鍵結之反應率為49.0%，4-苯基-1-丁醇之導入率為PEG-pAsp-Ac-5之羧基中之49.0%。
    於與實施例1相同之條件下，利用陰離子交換HPLC測定嵌段共聚物5，於保持時間14.3分鐘檢測到波峰。
    以與實施例1相同之方法，利用0.1 mol/L氫氧化鉀溶液對嵌段共聚物5進行滴定(電位差滴定法)，結果算出每1 g之羧基數為0.23 mmol/g。如上所述，由於羧基為0%之情形時為0.1 mmol/g以下，故可知於嵌段共聚物5中殘留羧基。
    以與實施例1相同之方法算出嵌段共聚物5之二異丙基脲量，結果為2.3%(w/w)。 比較例2(利用上述專利文獻6實施例記載之製造法之製造)嵌段共聚物6之製造
    於利用專利文獻2所記載之方法製造之PEG(平均分子量12000)-pAsp(聚天冬醯胺酸，平均聚合數41.0)-Ac(上述通式(2)之R1為甲基，R2為三亞甲基，R3為亞甲基，R4為乙醯基，n為約272，x為約10.3，y為約30.8，以下簡稱為PEG-pAsp-Ac-6)1.73 kg中添加DMF(13.0 L)，於35℃中加以溶解，並添加DMAP(412 g，利用DMF洗入8.7 L)及4-苯基-1-丁醇(443 g，2.95莫耳，相對於PEG-pAsp-Ac-6之羧基1莫耳為0.70莫耳當量，利用DMF洗入2.2 L)，將反應液冷卻至22.5℃。添加DIPCI(532 g，相對於PEG-pAsp-Ac-6之羧基1莫耳為1當量，利用DMF洗入2.2 L)，於22.5℃下反應22小時。於反應液中添加乙酸乙酯與庚烷並加以攪拌，過濾回收獲得之沈澱並進行減壓乾燥，獲得粗晶體2.08 kg。
    以與實施例1相同之方法水解粗晶體，利用逆相HPLC進行測定，結果進行酯鍵結之4-苯基-1-丁醇為上述通式(2)之17.0%(w/w)。4-苯基-1-丁醇之酯鍵結之反應率為77.0%，4-苯基-1-丁醇之導入率為PEG-pAsp-Ac-6之羧基中之53.9%。
    於與實施例1相同之條件下，利用陰離子交換HPLC測定粗晶體，於保持時間16.9分鐘檢測到波峰。
    於上述所獲得之粗晶體(1.94 kg)中添加DMF14.6 L，於31℃下加以溶解，並添加DMAP(307 g，利用DMF洗入9.7 L)及DIPCI(491 g，相對於PEG-pAsp-Ac之羧基為1當量，利用DMF洗入4.9 L)，於31℃下反應20小時。於反應液中添加乙酸乙酯與庚烷並加以攪拌，過濾回收獲得之沈澱並進行減壓乾燥，獲得粗晶體1.85 kg。將該粗晶體1.83 kg溶解於DMF(22.0 L)中後，添加陽離子交換樹脂Dowex50w8(6.0 L)，利用DMF(5.5 mL)洗入添加時之附著成分並攪拌1小時。一面利用乙酸乙酯(69 L)洗滌陽離子交換樹脂Dowex50w8一面過濾去除，之後於獲得之反應液中添加乙酸乙酯與庚烷並加以攪拌，過濾回收獲得之沈澱並進行減壓乾燥，獲得1.79 kg之嵌段共聚物6。
    以與實施例1相同之方法水解嵌段共聚物6，並利用逆相HPLC進行測定，結果進行酯鍵結之4-苯基-1-丁醇為上述通式(2)之15.8%(w/w)。4-苯基-1-丁醇之導入率於第二階段之反應後成為50%。
    於與實施例1相同之條件下，利用陰離子交換HPLC測定嵌段共聚物6，結果未確認到保持於管柱中之波峰。
    以與實施例1相同之方法，利用0.1 mol/L氫氧化鉀溶液對嵌段共聚物6進行滴定(電位差滴定法)，結果每1 g之羧基數為0.04 mol/g。如上所述，由於羧基為0%之情形時為0.1 mmol/g以下，故於嵌段共聚物6中不存在殘留羧基。
    以與實施例1相同之方法算出嵌段共聚物6之二異丙基脲量，結果為3.6%(w/w)。
    關於實施例1~4及比較例1~2所獲得之嵌段共聚物，將結果彙總於表1。
    註)所謂陰離子交換HPLC中之未檢測到，意指未確認到保持之波峰。
    如表1所示，任一嵌段共聚物均顯示相同之4-苯基-1-丁醇含量。另一方面，嵌段共聚物1、2、3、4及6於利用陰離子交換HPLC之測定中未保持於管柱中，顯示同等之殘留羧基數，該等結果表示實質上不具有羧基。關於二異丙基脲量，其含量僅於嵌段共聚物5中較小。根據以上結果，表示本發明之嵌段共聚物與專利文獻5記載之嵌段共聚物不同，而與專利文獻6記載之嵌段共聚物6相同。
    於比較例2所記載之嵌段共聚物之製造方法中，藉由一次導入多於目標之4-苯基-1-丁醇含量之4-苯基-1-丁醇，並於第二階段之反應中去除4-苯基-1-丁醇而調整導入量，故而係控制2個不同之反應者。進而於第二階段之反應中，亦必需調節pAsp之殘留羧基，故製造控制複雜且實際上困難。另一方面，於本發明中，可藉由於1個反應中製造嵌段共聚物而控制4-苯基-1-丁醇含量。因此，表示利用本發明之製造方法與專利文獻6記載之製造方法相比，係生成物之製造控制容易之工業上優異之製造方法。
    权利要求:
    Claims (4)
    [1] 一種下述通式(1)所表示之嵌段共聚物之製造方法，其特徵在於：使下述通式(2)所表示之化合物、可具有取代基之芳基(C1~C8)烷基醇、相對於通式(2)中之羧基之量(x與y之和)為2(x+y)當量以上之碳二醯亞胺系化合物於溶劑中在15~30℃下反應2~48小時； [式中，R1表示氫原子或(C1~C5)烷基，R2表示(C1~C5)伸烷基，R3表示亞甲基或伸乙基，R4表示氫原子或(C1~C4)醯基；n表示20~500，x表示0~100，y表示0~100；其中，x與y之和為2~200]。 [式中，R1表示氫原子或(C1~C5)烷基，R2表示(C1~C5)伸烷基，R3表示亞甲基或伸乙基，R4表示氫原子或(C1~C4)醯基，R5表示羥基、可具有取代基之芳基(C1~C8)烷氧基或-N(R6)-CO-NHR7(此處，R6及R7可相同亦可不同，表示(C3~C6)環狀烷基或可經三級胺基取代之(C1~C5)烷基)；n表示20~500，m表示2~200，a表示0~100，b表示0~100；其中，將a與b之和設為1以上且不大於m；R5為羥基之比率為m之0~5%，R5為可具有取代基之芳基(C1~C8)烷氧基之比率為m之10~80%，R5為-N(R6)-CO-NHR7之比率為m之11~30%]。
    [2] 如請求項1之嵌段共聚物之製造方法，其中R1為甲基，R2為三亞甲基，R3為亞甲基，R4為乙醯基，且n為80~400，m為15~60，a為5~60，b為5~60。
    [3] 如請求項1或2之嵌段共聚物之製造方法，其中碳二醯亞胺系化合物為二乙基碳二醯亞胺、二異丙基碳二醯亞胺、二環己基碳二醯亞胺、或者1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺或其無機酸鹽。
    [4] 如請求項1或2之嵌段共聚物之製造方法，其中碳二醯亞胺系化合物為二異丙基碳二醯亞胺。
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    法律状态:
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
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